Tre anni più tardi, al VI Congresso del PCI, viene eletto membro effettivo del Comitato Centrale e membro candidato della direzione del partito. In seguito, al Congresso nazionale della Federazione Giovanile Comunista Italiana, viene eletto Segretario Generale: manterrà la carica fino al 1956; assume inoltre la Presidenza della Federazione Mondiale della Gioventù Democratica che ricoprirà fino al 1952. Nel 1957 sposa Letizia Laurenti, dal cui matrimonio nasceranno quattro figli (Bianca, Marco, Maria e Laura); in questo periodo torna in Sardegna come Vice Segretario Regionale del PCI.

Sarà Segretario Regionale del PCI del Lazio dal 1966 al 1969. Eletto deputato, entra in Parlamento per la prima volta nel 1968 divenendo membro della Commissione Esteri; ben presto all’interno del partito arriva alla carica di Vice Segretario Nazionale. Al XIII Congresso Nazionale del PCI, svoltosi a Milano nel marzo del 1972, Berlinguer viene eletto Segretario Nazionale. È il 7 giugno 1984 quando si trova a Padova: durante un comizio per le elezioni europee un ictus cerebrale lo colpisce. Morirà pochi giorno dopo, l’11 giugno.